2016醫藥開題報告

　　小編給大家介紹2016醫藥開題報告，希望能對大家有所幫助。

　　2016醫藥開題報告(1)

　　一、 選題的目的和意義

　　定量結構活性關系(Quantitative Structure-Activity Relationships，簡稱 QSAR)是20世紀60年代發展起來的一門新興學科，是由結構活性關系(Structure-Activity Relationship，簡稱 SAR )發展而來的。QSAR 是通過對已知結構且有生物活性系列化合物(如一系列有相同藥理作用的結構相似的化合物)進行化學信息學的計算, 選用適當的數學模型建立活性與化合物結構之間定量關系，解釋由于分子結構的變化影響化合物生物活性的改變,推測其可能的作用機理。然后建立有效的QSAR模型，如果有新化合物的出現，且其結構數據已知，可以預測其生物活性，也可以優化結構改變現有化合物的結構以提高其生物活性。這種方法廣泛應用于藥物、農藥、化學毒劑等生物活性分子的合理設計。在經歷40多年的發展過程中，定量構效活性關系在國際上已成為一個相當活躍的研究領域。

　　長期以來，腫瘤一直嚴重威脅著人類的健康與生命。全世界的科學家在過去的幾十年中付出了巨大努力，從多個角度來研究腫瘤的致病機制，采用各種手段來進行預防、診斷與治療，但腫瘤的發病率與致死率仍然居高不下。WHO文件顯示：過去數十年中，全世界每年有近700萬人死于惡性腫瘤，估計2020年將升至1000萬。對腫瘤的治療主要包括外科切除、放射治療和用抗腫瘤藥物進行的化學治療。抗腫瘤藥物有“細胞毒”和促進分化等作用，可以殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞的生長繁殖和促進腫瘤細胞的分化等，從而可以治療或治愈腫瘤，而且由于其相對低廉的費用，被大多數腫瘤患者所接受。

　　盡管腫瘤的化學治療已取得重大進展，新的抗腫瘤藥物不斷出現，但腫瘤的化學治療仍存在著許多問題，這主要是因為實體腫瘤占惡性腫瘤的90%但多數實體瘤如肺癌、肝癌、結腸癌及胰腺癌等還缺乏有效的藥物;現有的抗腫瘤藥物毒副反應太大，缺乏選擇性;腫瘤細胞對抗腫瘤藥物產生抗藥性[1]。

　　QSAR主要側重于藥物早期的研究和發展，為新藥物分子的篩選的和設計開拓了新的途徑[2]，在受體結構已知的情況下，對抗腫瘤藥物進行定量構效活性關系研究，用生成與受體結構互補的配體的方法來發現可以針對特定腫瘤、特定靶點的非細胞毒類藥物，使之更具有選擇性和針對性。隨著新QSAR模型的建立，極大地縮短了新藥合成的時間，降低了開發成本，并能在某種程度上預測藥物對特定腫瘤人群的有效性。為腫瘤治療起到了積極地推動作用。

　　二、國內外研究現狀

　　腫瘤的化學治療藥物發展很快,每年都有大量抗腫瘤藥物研究文獻發表，各國對抗腫瘤藥物的開發也予以高度重視和大量投資，美國就此專門成立了美國國立癌癥研究(National Cancer Institute，簡稱NCI)，成為了世界抗腫瘤的權威機構。

　　國內研發方向主要以含中草藥及其活性成分的抗腫瘤藥物，可以歸納為以下幾個方面：(1)對現有藥物進行結構改造以改善其藥理學特性，如增加水溶性、降低毒副作用等;(2)以新的作用機理或作用靶點為指導尋找新的活性物質作為先導化合物;(3)發現新的作用靶點。在當前生物學的后基因時代，科學家們要面對數千個潛在的藥物靶點，探討它們與小分了化合物的相互作用;(4)加強定量構效活性構關系研究.

　　近年來隨著分子生物學和計算機技術的迅速發展，使得開發新藥的技術路線發生了重大變革。國際上越來越多的研究機構在新抗腫瘤藥物的開發中使用計算機輔助分子設計,它大大加快了新藥設計的速度，節省了創制新藥工作的人力和物力，使藥物學家能夠以理論作指導，有目的地開發新藥。計算機輔助分子設計主要分兩種情況:一種是在受體結構已知的情況下,采用生成與受體結構互補的配體的方法來尋找新藥物;另一種是在受體結構未知的情況下,采用對一組具有類似活性的化合物建立定量結構活性關系,在此模型基礎上進行結構修飾來預測生成新的化合物。

　　QSAR作為抗腫瘤藥物設計研究中的一個重要計算方法和常用手段,在新藥的開發和研制過程中占據了重要位置。近半個世紀以來,QSAR研究對有機合成化學、藥物化學及藥物設計的發展起了巨大的推動作用,已經成為研究物質理化性質與生物活性以尋求分子解釋的一個強有力工具。下面就定量活性結構活性關系研究的一些常見方法作簡要地介紹如下。

　　1、二維定量結構活性關系方法(2D-QSAR)傳統的二維定量結構活性關系方法很多,有Hansch法、基團貢獻法和分子連接性指數法等[3] 。

　　其中最為著名、應用最為廣泛的是Hansch 法。 它假設同系列化合某些生物活性的變化是和它們某些可測量的物理化學性質(疏水性、電性質和空間立體性質等)的變化相聯系的,并假定這些因子是彼此孤立的,采用多重自由能相關法,借助多重線性回歸等統計方法就可以得到定量結構活性關系模型。

　　基團貢獻法是Free-Wilson 在對有機物亞結構信息和生物毒性的相關研究基礎上建立的一種方法。這種模式認為有機物與受體間的毒性效應是該有機物特定位置上不同取代基團毒性貢獻的加和。Free-Wilson 法僅適用于具有相同母體結構的有機物,常被用來對有機物進行毒性初評。

　　分子連接性指數法(Molecular connective index ,MCI) 是由Kier 和Hall 提出的。它是根據分子中各個骨架原子排列或相連接的方式來描述分子的結構性質。MCI 是一種拓撲學參數,有零階項(0Xv )、易階項(1Xv )、二階項(2Xv ) 等等，可以根據分子的結構式和原子的點價(δ) 計算得到,與有機物的毒性數據有較好的相關性。MCI 能較強地反映分子的立體結構,但反映子電子結構的能力較弱,因此缺乏明確的物理意義,但由于其具有方便、簡單且不依賴于實驗等優點,近年來得到廣泛應用和發展[4～8]。

　　2、三維定量結構活性關系方法(3D-QSAR)隨著結構活性關系理論和統計方法的進一步發展,20 世紀80 年代,三維結構信息被陸續引入到定量結構活性關系研究中, 即3D-QSAR。與2D-QSAR 比較,3D-QSAR 方法在物理化學上的意義更為明確,能間接反映藥物分子和靶點之間的非鍵相互作用特征。因此,近十多年來3D - QSAR 方法得到了迅速的發展和廣泛的應用，研究方法也很多[9] ,比如分子形狀分(molecular shape analysis ,MSA) ，距離幾何方法( distance geometry , DG ,比較分子力場分析(comparative molecular field analysis ,CoMFA) ,比較分子相似因子分析( comparative molecular similarityindices analysi CoMSIA) 以及虛擬受體( phesudo receptor) 等方法。其中應用最為廣泛的CoMFA 方法。

　　3、隨著技術的發展和生產技術的進步，又出現了一些先進的方法來構建QSAR模型，都具有很好的預測能力。其中又以啟發發(heuristic method,簡稱HM)，支持向量機(Support Vector Machine，簡稱SVM)，基因表達式編程(Gene Expression Programming,簡稱GEP)比較常見。支持向量機(Support Vector Machine)是Vapnik[10]等人根據統計學理論提出的一種新的通用學習方法，它是建立在統計學理論的VC維理論和結構風險最小原理基礎上的，能較好地解決小樣本、非線性、高維數等實際問題[11-12]，已成功地應用于分類、函數逼近和時間序列預測等方面[13-15];基因表達式編程(GEP)是基于生物學遺傳思想，保持了生物學的特性，具有良好的結果重現性，同時也能夠進行“遺傳變異”控制，最終能獲得可靠的實驗效果。

　　三、主要研究內容

　　1、查閱中外文文獻選取數據來源。

　　2、理化參數與結構參數的計算。

　　3、具體的結構參數的分析。

　　4、SVM與GEP的方法研究。

　　5、定量結構關系式的建立。

　　6、定量結構關系式的驗證。

　　7、得出結論和總結。

　　四、論文工作計劃

　　3月中旬—4月初：選題。

　　4月初—4月底：查閱資料，熟悉實驗原理及方法，準備開題報告。

　　5月10日： 開題。

　　5月初日—5月底日：進行畢業設計實驗，記錄數據，撰寫論文。

　　6月初日—6月中旬日：進行畢業論文答辯。

　　五、參考文獻

　　[1] 任華益. 中華綜合臨床醫學雜志(山東) , 2005, 7(2): 28 -33.

　　[2] 徐娟，王林編譯. 計算機輔助藥物設計中的QSAR和QSMR研究. 國外醫學•藥學分冊, 2003, 30(3): 135-138.

　　[3] 郭宗儒. 藥物化學總論. 北京:中國醫藥科技出版社, 1994. 108.

　　[4] Bakulh H Rao, Shyam R, Asolekar. QSAR models to predict effect of ionic strength on sorption of chlorinated benzenes and phenols at sediment-water interface. Water Research, 200l, 35(14): 3391-3401.

　　[5] 馮長君, 堵錫華, 唐自強. 取代芳烴對發光菌、大型蚤、呆鰷魚急性毒性的QSAR研究. 應用化學, 2002, 19(11): 1037 -1042.

　　[6]秦正龍, 馮長君. 取代苯酚的定量結構-活性P性質相關性研究. 有機化學, 2003, 23(7): 654-658.

　　[7] 堵錫華. 取代芳香族化合物生物活性的拓撲學 . 南昌大學學報(理學版), 2005, 29(2): 155-160.

　　[8] Aleksandar Sablji C. QSAR models for estimating properties of persistent organic pollutants required in evaluation of their environmental fate and risk. Chemosphere, 2001, 43(3): 363 -375.

　　[9] 徐筱杰, 侯廷軍，喬學斌，章威. 計算機輔助藥物分子設計. 北京: 化學工業出版社, 2004.

　　[10] Vapnik VN.The Nature of Statistical Learning Theory.

　　NY: Springer-Verlag,1995.

　　[11] 閻輝，張學工，李衍達. 應用SVM方法進行沉淀微相識別.物探化探計算技術, 2000, (2): 158 -164.

　　[12] 張學工. 關于統計學習理論與支持向量機. 自動化學報, 2000, (1): 32 -42.

　　[13] Vapnik V, Golowich S, Smola A. Supportvector method for function approximation, regression estimation, and signal processing. In: Mozer M, Jordan M, Petsche Teds. Neural Information Processing System, MIT Press, 1997-09.

　　[14]馬云潛，張學工. 支持向量機函數擬合在分形插值中的應用.清華大學學報(自然科學版) , 2000, (3): 76- 78.

　　[15] Muller K-R, Smola A J, Ratsch G . Predicting time series with support vector machines. In:Proc of ICANN 97, Springer Lecture Notes In Computer Science, 1997: 999-1005.

　　2016醫藥開題報告(2)

　　論文題目： 長沙匯仁藥業潔凈生產車間空調系統設計

　　一、本課題設計(研究)的目的：

　　空氣潔凈技術是創造潔凈空氣環境的一門技術。20 世紀中后期,空氣潔凈技術開始進入生物和醫藥行業。 和普通產品不同，藥品是關乎人類健康的特殊產品，在生產過程中有著極為嚴格的要求。從原材料、生產過程、設備、軟件到人員操作都有著明確的規范。為防止生產中的藥品、包材受到污染,使得藥品生產的環境控制和規范生產達到藥品質量的要求,空氣潔凈技術必不可少。

　　隨著科學技術的進步，經濟的發展，人們對工作環境舒適度的要求越來越高，適宜的空氣環境是舒適工作環境的一個很重要因素�？諝獾钠焚|主要指：空氣的溫度，相對濕度以及空氣潔凈度。人們在一個舒適的工作環境中，不僅有利于自身的健康，而且能提高工作效率，保證產品質量。

　　因此對藥品潔凈生產車間空調系統設計有著重要意義，對車間進行潔凈空調系統，合理設計車間車間凈化系統，對整個醫療行業的發展有深遠的影響。

　　二、設計(研究)現狀和發展趨勢(文獻綜述)：

　　江澤民在任電子工業部部長時，即指出：“…潔凈技術是一門跨行業、跨部門、跨學科的綜合性新興分支學科，…我們必須善于借鑒、吸收各個行業、學科的已有成果、經驗和長處…不斷提高潔凈技術水平。”隨著科學技術的進步，經濟的發展，潔凈技術的應用越來越廣泛。諾貝爾得獎者著名的科學家楊振寧在XX年中國科協學術會議年會上判斷，未來的二三十年中①芯片的廣泛應用、②醫學與藥物的高速發展、③生物工程這三個方面將成為科技發展的火車頭，是未來科技發展的三大戰略方向。要滿足這三大方向，除了工藝本身的技術需要提高，最重要的是要向潔凈環境挑戰，創造一個潔凈度更高的室內微環境。

　　如今，現代工業產品生產和現代化科學實驗活動要求微型化、精密化、高純度、高質量和高可靠性，帶來潔凈技術也隨著科學技術的發展和工業產品的日新月異而健康、高速地發展，并在三大戰略外的食品、化妝品、軍工等行業有更好的表現。要創造一個良好的潔凈室微環境，一套高效、安全、可靠、實用、簡單的空氣潔凈系統設備便是發展的重點。

　　我國的潔凈技術和設備與國外先進國家相比差距是明顯的，我國1965年才開始生產的hepa過濾器，比國外晚了十五年。1975年開始生產的光散射塵埃粒子計數器比國外晚了二十年。0.1微米潔凈技術和設備在國際上先進國家已成為成熟技術，我國則剛剛起步。美國asyst公司、 德國mw公司發展的使用隔離技術的亞微米生產微環境系統設備和技術在近幾年中得到廣泛采用。該項最新的潔凈技術在100級潔凈度的潔凈廠房中，采用工藝設備局部使用隔離技術的微環境，把投資比例壓縮到高級別的微環境，消除了操作者與工藝設備運行的二次污染源產生對集成電路成品率和可靠性的影響作用。

　　但隨著我國高新技術的迅速發展和微電子工業、光纖工業、液晶顯示工業及光電器件工業、生物工程、醫藥工業的發展，我國潛在的巨大的潔凈技術產品市場，以每年40%~50%的增長速度在增加。

　　三、設計(研究)的重點與難點，擬采用的途徑(研究手段)：

　　(一) 空調潔凈工程的設計時應考慮環境受控，實際控制要考慮下列因素：

　　(1)溫度;(2)濕度;(3)風量(送風、新風、排風);(4)風速;(5)壓力;(6)潔凈度;(7)菌落數cpu;(8)噪聲;(9)照度;(10)靜電;(11)微振;(12)介質純度;(13)氣流組織;(14)自靜時間;(15)分子污染amc;(16)可燃氣體、有毒氣體濃度。參照《采暖通風與空氣調節設計規范》和《潔凈廠房設計規范》以及實際工作要求，確定各參數控制范圍。

　　(二)為了調節室內空氣品質，需要進行合理的空調系統設計。

　　首先最基礎的是進行負荷計算，符合計算方案合理性直接影響到結果的準確性及合理性。而結果的合理準確性又直接影響到空調系統設計的合理性。本次計算主要通過圍護結構的負荷計算方法——諧波反應法和工程概算法。

　　(三) 根據負荷計算結果，確定送風量和氣流組織。

　　嚴格按照《潔凈廠房設計規范》要求。合理設計空調系統。根據《工業通風》和《空氣調節》合理布置送排風口位置，分配風量以及選用風口形式。以便用最小的通風量達到最佳的通風效果。一般通風房間的氣流組織有多種方式，比如：上送下回、上送上回、下送上回、中送風。并對氣流分布進行計算。主要考慮以下因素：(1)考慮射流受限的修正系數，k1 ;(2)考慮射流重合的修正系數，k2;(3)考慮非等溫影響的修正系數，k3�，F行的“采暖通風與空氣調節設計規范”gbj19-87規定：舒適性空氣調節室內冬季風速不應大于0.2m/s;夏季不應大于0.3m/s;工藝性空氣調節工作區風速宜采用0.2-0.5m/s.此外，對送風口的出流速度uo值應考慮高速氣流通過風口所產生的躁聲，因此在要求較高的房間應取較低的送風速度，一般的取值范圍為2-5m/s.排(回)風口的風速一般限制在4m/s以下，在離人較近時應不大于3m/s.考慮到躁聲因素，在居住建筑內一般取2m/s,工業建筑內可大于4m/s.設計時要根據有害源，工人操作位置，有害物性質及濃度分度等具體情況。

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